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本網(wǎng)訊（生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院）1月15日，生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院/基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院潘秉興研究員和張文華研究員團(tuán)隊(duì)與中國(guó)科學(xué)院物理研究所姜道華團(tuán)隊(duì)合作在Nature Communications雜志發(fā)表了題為“Structural mechanisms for inhibition and activation of human small-conductance Ca2+-activated potassium channel SK2”的最新研究成果。該研究通過(guò)冷凍電鏡技術(shù)解析了人源SK2-CaM復(fù)合物分別于apamin、UCL1684、CAD-1883和AP30663結(jié)合的高分辨率結(jié)構(gòu)，系統(tǒng)揭示了SK2通道存在多個(gè)功能調(diào)控位點(diǎn)及其差異化的激活與抑制機(jī)制，為深入理解SK2通道的激活過(guò)程以及開(kāi)展針對(duì)SK2通道的理性藥物設(shè)計(jì)提供了關(guān)鍵結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

鈣激活小電導(dǎo)鉀離子通道（SK）廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)和多種肌肉組織，通過(guò)調(diào)控動(dòng)作電位中后超極化電位精細(xì)調(diào)節(jié)細(xì)胞興奮性和鈣信號(hào)傳導(dǎo)，在突觸可塑性、學(xué)習(xí)記憶和心臟節(jié)律等生理過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。該團(tuán)隊(duì)2019年首次發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激可選擇性下調(diào)基底外側(cè)杏仁核投射至腹側(cè)海馬神經(jīng)元中的SK2表達(dá)，導(dǎo)致此環(huán)路過(guò)度激活并誘發(fā)焦慮樣行為（Biological Psychiatry, 2019），為SK2通道參與情緒障礙的機(jī)制研究奠定了重要基礎(chǔ)。鑒于SK通道在心房顫動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、癲癇、焦慮障礙及神經(jīng)退行性疾病中的關(guān)鍵作用，其已成為重要的藥物靶點(diǎn)。目前，多種靶向SK2通道的小分子調(diào)節(jié)劑已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，如SK通道抑制劑AP30663用于房顫治療（Ⅱ期臨床），激動(dòng)劑CAD-1883用于原發(fā)性震顫治療（Ⅱ期臨床）。然而，這些臨床候選藥物及經(jīng)典調(diào)控分子作用于SK2通道的精確分子機(jī)制仍不清楚。

研究發(fā)現(xiàn)，SK2以非交換結(jié)構(gòu)域的方式形成同源四聚體，單個(gè)亞基包括一個(gè)類(lèi)似電壓傳感器的結(jié)構(gòu)域（S1-S4）和一個(gè)孔結(jié)構(gòu)域（S5-S6），它們由兩個(gè)短a螺旋（S45A和S45B）組成的S4-S5連接。S6延伸成兩個(gè)長(zhǎng)筷子狀的HA和HB螺旋，平行于膜平面。值得注意的是，四個(gè)發(fā)夾狀的S3-S4 絡(luò)環(huán)指向通道中軸并共同構(gòu)成了SK2的胞外前庭，該結(jié)構(gòu)域顯著不同于SK4 通道。CaM的C-lobe 結(jié)合一個(gè)亞基的HA螺旋，而N-lobe與相鄰亞基的S45A螺旋形成相互作用（圖1）。

圖 1 SK2冷凍電鏡結(jié)構(gòu)模式圖

該研究揭示了SK2 通道中三個(gè)不同的調(diào)節(jié)位點(diǎn)及其精細(xì)的作用模式（圖2），為SK通道Ca2+-依賴(lài)的激活、藥物分子抑制機(jī)制、激活機(jī)制和藥理學(xué)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并為開(kāi)發(fā)和優(yōu)化SK通道的調(diào)節(jié)劑提供了精確模板。

圖 2 SK2激活與調(diào)控模型

生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院/基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院潘秉興研究員、張文華研究員和中國(guó)科學(xué)院物理研究所姜道華研究員為本文共同通訊作者，南昌大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生馬寶和曹恩、中國(guó)科學(xué)院物理研究所博士后武迪、北京大學(xué)現(xiàn)代農(nóng)業(yè)研究院遲程教授為該論文的共同第一作者。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41467-026-68475-4

審校：許航、涂金鳳、朱文芳